Метамодель инициального механизма действия иммуномодулирующих биополимеров в свете современной теории иммунохимической функциональной системы гомеостаза

Е.М.Хаймин, директор Карагандинского центра
лечения боли, врач-хирург, нейроортопед

На уровне современной иммунологии ясно, что действие иммуномодулирующих биополимеров, к каковым мы относим трансфер фактор, высшие лекарственные грибы, бактериальные полисахариды, не сводится только к узкоспециализированному влиянию на определенные клоны иммунокомпетентных клеток. Ведь функциональная система иммуногенеза не ограничивается лишь элиминацией токсических веществ. Одной из ее важнейших задач является сканирование молекулярного, электронного образа различных клеточных, молекулярных структур многоклеточного организма, сверка с генетически детерминированными моделями, обеспечение строго целесообразных межклеточных взаимодействий и регенерации поврежденных элементов.

В иммунохимической функциональной системы гомеостаза – ИФСГ(термин И.Е.Ковалева) ключевые позиции занимает своеобразное химическое соединение – цитохром Р-450, которое в последнее время привлекает к себе все больше внимания в связи с изменившимися воззрениями на физиологию и биохимию «иммунного ответа». Система цитохрома Р-450, как подчеркивает И.Е.Ковалев, в последние годы стала рассматриваться как «адаптивно-метаболическое устройство, как своеобразный хеморецептор-хемоанализатор, реагирующий на изменения как во внешней, так и во внутренней среде и передающий соответствующую информацию в клетку и ее ядро, а также вызывающий долговременные функционально-метаболические изменения, целесообразные в плане биологической устойчивости организма» [1,126]. Последнее есть не что иное как классическое выражение закона биохимической адаптации организма.
При введении иммуномодулирующих биополимеров в организм предваряет изменение цитохром Р-450-зависимого метаболизма целый ряд весьма любопытных моментов, суть которых можно определить понятием «инициальный механизм действия иммуномодулирующих биополимеров».
В настоящее время есть все основания полагать, что иммуномодулирующие биополимеры задействуют ИФСГ следующим образом. Известно, что иммуномодуляторы индуцируют экспрессию высокопродуктивной Са2+-независимой изоформы NO - синтазы (NOS – nitrik - oxid – sintasa) во многих клеточных типах, включая купферовские клетки печени. Образующийся при этом оксид азота с высокой авидностью связывается с железом гема гемопротеинов, включая цитохром Р-450. Подобное нитролизирование гема активизирует фермент гемоксигеназу. которая окончательно разрушает гем цитохрома Р-450 с одновременной гиперпродукцией оксида углерода (СО), обладающего, в частности, нейромедиаторной и вазоактивностью.
За последние два десятилетия наукой было доказано, что между системами цитохрома Р-450 и оксид азота-оксид углерода существуют как прямая, так и обратная взаимосвязи, последние выполняют роль модуляторов цитохром Р-450-зависимого метаболизма. Хотя в норме NO образуется в малых количествах (в основном гладкомышечными клетками, нейронами), его биосинтез возрастает в условиях иммуностимуляции, охватывая многие клеточные типы – купферовские клетки, гепатоциты, макрофаги и пр.
Становится очевидным, что оксид азота (NO) выступает в роли регулятора цитохром Р-450-зависимого метаболизма, способствуя тем самым выбраковке, разрушению реакционно способных, агрессивных форм фермента, обладающих прямой цитолитической активностью. Российские и зарубежные ученые выяснили, что иммуностимуляция, приводящая к активации NOS и гиперпродукции оксида азота, в первую очередь, модулирует, ингибирует цитохром Р-450-зависимые функции печени, способствуя переходу на более щадящие пути окисления токсических соединений.
Подобная ликвидация агрессивных видов цитохрома Р-450 индуцирует экспрессию генов его изоформ, которые адекватно взаимодействуют с ксено- и эндобиотиками, обеспечивая выраженный антитоксический эффект, а также защиту, протекцию гепатоцитов. Изучение механизма влияния иммуностимулятров полисахаридного типа на цитохром Р-450-зависимый метаболизм печени позволяет, по мнению И.Е.Ковалева, выделить в этом процессе три этапа. На первом - «иммуностимуляторы индуцируют продукцию цитокинов, которые, в свою очередь, индуцируют активность NOS в купферовских клетках и гепатоцитах» [1,112]. На втором этапе происходит связывание оксида азота (NO) с железом гема цитохрома Р-450, что препятствует связыванию кислорода, тем самым, блокируя активность фермента в печени и других органах. На третьем этапе - NO, связываясь с гемом цитохрома Р-450, не только препятствует его окислительной активности, но и способствует его деградации через нитрозилирование гема или тиола в конферментной части молекулы. Последующая оксигенация гема посредством фермента гемоксигеназы фактически является четвертым этапом, на котором завершается декомпозиция гема с освобождением оксида углерода, причем происходящие реакции катализируются микросомными гидроксилазами. Появление в биологической среде высоких концентраций CO свидетельствует о повышенной деградации гема, ингибировании системы цитохрома Р-450, а главное - собственной биологической активности CO, что нуждается в дальнейшем изучении. В литературе, посвященной трансфер фактору, он позиционируется как индуктор цитохром Р-450-зависимого метаболизма (5), что подтверждает возможность экстраполяции выводов И.Е. Ковалева.
Для современной научной мысли связь между системой цитохром Р-450-зависимого метаболизма и системой NOS-NO-CO совершенна очевидна. Доказано, что бактериальные полисахариды и прочие иммуномодуляторы изначально влияют на уровень NOS-NO-CO в клетках, приводят к изменению активности, ингибированию цитохрома Р-450, вплоть до деградации его агрессивных соединений. Данный механизм обуславливает высокую скорость трансформации токсических метаболитов. ксенобиотиков в печени. Наблюдающаяся в условиях иммуностимуляции гиперпродукция NO и CO приводит к реализации их известных, физиологических эффектов, как локальной, так и системной направленности.Все это позволяет под совершенно новым углом зрения оценить многочисленные эффекты иммуномодулирующих биополимеров, в том числе трансфер факторов и высших лекарственных грибов, которые, согласно предложенной нами модели, действуя через экспрессию соответствующих изоформ цитохрома Р-450, а также активацию системы NOS – NO – CO, не только приводят в состояние боевой готовности ИФСГ, но и активно участвуют в процессе механизмов детоксикации и метаболизма, поэтому становится понятным широкий спектр их противовоспалительного, восстановительного действия.
Совершенно очевидно, что контакт трансфер факторов и высших лекарственных грибов с цитохром Р-450 зависимыми механизмами биотрансформации химических соединений не ограничивается какой-либо автономной областью, через стимуляцию системы NOS-NO-CO вовлекается вся ИФСГ как своеобразный периферический мозг с моментальной передачей информации ЦНС и с вытекающим целостным иммунным ответом организма, достигая высоких адаптивных уровней, лимитируя, ограничивая действие патологического фактора и обеспечивая высококачественное протекание физиологических, биохимических реакций. Можно заключить, что иммуномодулирующие биополимеры являются не просто иммуно-, стромомодуляторами, а скорее универсальными полифункциональными адаптомодуляторами, позволяющими достичь не единственно клинического эффекта, но и более высокого качества жизни как в условиях патологии, так и в профилактическом применении. На сегодня иммуномодуляция означает не столько борьбу с инфекцией, а создание нового адаптивного потенциала организма в конкретных условиях существования.
Таким образом, только в свете современной теории ИФСГ можно понять все бесконечное многообразие адаптивных реакций организма, клеток соединительной ткани в виде бесчисленных, но все-таки строго целесообразных цитопротективных реакций, направленных на подавление повреждающих, возмущающих факторов, ограничение зон деструкции, регенерацию и вывод организма на новые орбиты физиологического функционирования. Подобный подход позволяет не увязнуть во всем многообразии эмпирических молекулярно-биологических и физиологических сведений, посвященных феноменологии влияния иммуномодулирующих полимеров, в особенности трансфер фактора плюс, на организм в клинике и эксперименте. Весь спектр, накопленных на сегодня данных об их многогранных цитопротективных, цитокинетических, противовоспалительных, иммуностимулирующих и прочих свойствах, можно объяснить с помощью предложенной нами метамодели.
Литература:
1. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема: иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. – М.: Медицина, 2002.
2. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. – М., 2008.
3. Хаитов Р.М. Руководство по клинической иммунологии.Диагностика заболеваний иммунной системы.-М., 2009.
4. Иммунореабилитация при инфекционно–воспалительных и соматических заболеваниях с использованием Трансфер факторов.: Метод. письмо МЗиСР РФ. – М., 2004.
5. Хэннен Уильям Дж. Трансфер фактор – плюс. – Новосибирск, 2001.